อาการของเล็บที่พบบ่อย
เล็บ ( Nails ) คือ อวัยวะส่วนหนึ่งของร่างกาย ที่ทำหน้าที่ปกคลุมบริเวณปลายนิ้วมือและนิ้วเท้า เล็บเป็นหนังกำพร้าที่ตายแล้ว ที่ทำการเลื่อนขึ้นจากชั้นล่างขึ้นข้างบน โดยมีการอัดกันแน่นเป็นชั้นๆ จนมีลักษณะเป็นแผ่นแข็งและโปร่งแสง ถึงแม้ว่าจะมีลักษณะเป็นแผ่นแข็งแต่เมื่อเล็บโดนน้ำก็สามารถอ่อนตัวได้เช่นกัน เล็บเป็นอวัยวะที่ไม่มีความรู้สึกเนื่องจากไม่มีเส้นประสาทและเส้นเลือดมาหล่อเลี้ยง สารอาหารจะเข้ามาหล่อเลี้ยงจากส่วนของโคนเล็บ ( Matrix ) ที่จะส่งสารอาหาร เช่น โปรตีน ฟอสฟอรัส และแคลเซียม เป็นต้น เพื่อสร้างความแข็งแรงให้กับเล็บ เล็บมีหน้าที่ป้องกันอันตรายต่างๆไม้ให้เกิดแก่ปลายนิ้วและปลายเท้า นอกจานั้นเล็บมือยังช่วยในการดำรงชีวิต เช่น การขูด การแคะ การจิก เป็นต้น
อาการที่เกิดขึ้นและพบได้บ่อยที่เล็บมีอาการทางเวชปฏิบัติ
เล็บ จะเป็นอวัยวะที่แข็งแรง แต่ก็มีความเสี่ยงที่จะเกิดโรคได้เช่นกัน ซึ่งการตรวจโรคที่เกิดขึ้นกับเล็บสามารถทำได้ด้วยการเก็บน้ำที่บริเวณเล็บไปทำการตรวจวินิจฉัย เราก็จะได้พบกับโรคที่เกิดขึ้นรับร่างกายและส่งผลให้เล็บเกิดการเปลี่ยนแปลงกับน้ำที่อยู่ในเล็บ เช่น การตรวจแบบ Yellow nail ที่นำไปสู่การตรวจพบโรคภาวะบวมน้ำเหลือง ( Lymphedema ) เป็นต้น ดังนั้นลักษณะที่เปลี่ยนแปลงหรือน้ำที่อยู่ภายในเล็บสามารถที่จะบ่งบอกโรคที่เกิดขึ้นภายในร่างกายได้ ซึ่งอาการที่เกิดขึ้นและพบได้บ่อยที่เล็บ ได้แก่
1. Clubbing finger ( นิ้วปุ้ม ) คือ อาการที่ปลายนิ้วมือหรือนิ้วเท้าของผู้ป่วยมีการขยายตัวออก จนมีลักษณะเหมือนไม้พลองหรือไม้กระบอง ซึ่งเกิดจากการขยายตัวของ Collagen fiber ซึ่งอาการนิ้วปุ้มสามารถตรวจดูได้จากลักษณะของภายนอกแล้ว การตรวจเล็บยังช่วยยืนยันอาการได้อีกด้วย ซึ่ง
วิธีการตรวจเล็บ
1.1 Lovibond’s profile sign : มุมระหว่างแผ่นเล็บ ( nail bed ) กับเนื้อเยื่อที่โคนเล็บ ( Proximal nail fold ) โดยปกติแล้วจะทำมุมอยู่ประมาณ 130- 160 องศา แต่ในผู้ป่วยนิ้วปุ้มมุมนี้จะเปลี่ยนแปลงไปโดยมีค่าเพิ่มขึ้นมากกว่า 180 องศา ซึ่งทำให้เล็บมีลักษณะพองขึ้นนั่นเอง
1.2 Curth’s modified profile sign : มุมระหว่างส่วนกลางของเล็บ ( middil ) กับกระดูกนิ้วท่อนปลาย ( distal phalanx ) โดยปกติจะทำมุม 180 องศา แต่ในผู้ป่วยโรคนิ้วปุ้มมุมดังกล่าวจะมีค่าน้อยกว่า 160 องศา
1.3 Schamroth’s window test : การยกนิ้วแล้วหันด้านหลังของนิ้วมือและปลายเล็บมาแนบชิดกัน จะพบว่าที่บริเวณโคนเล็บจะมีช่องว่างเล็ก ๆ เรียกว่า Schamroth’s window เกิดขึ้น แต่สำหรับผู้ป่วยนิ้วปุ้มช่องว่างดังกล่าวจะหายไป ( loss of diamond shaped window ) เนื่องจากบริเวณเนื้อที่โคนเล็บมีการนูนขึ้นจึงทำให้ช่องว่างดังกล่าวหายไปนั่นเอง
1.4 Fluctuation test ( profile sign ) : เมื่อทำการกดเบาๆ ที่บริเวณผิวหนังส่วนโคนเล็บ ( proximal nail fold ) จะรู้สึกว่าผิวหนังบริเวณดังกล่าวมีลักษณะนุ่มเหมือนลอยอยู่ในน้ำ
1.5 Digital index : เมื่อนำอัตราส่วนระหว่างเส้นรอบนิ้วบริเวณแผ่นเล็บ ( nail bed ) ต่อเส้นรอบนิ้วบริเวณข้อปลายนิ้ว ( distal interphalangeal joint ) ของแต่ละนิ้วมารวมกัน แล้วมีค่ามากกว่า 10.2 แสดงว่าผู้ป่วยมีอาการนิ้วปุ้ม
1.6 Phalange depth ratio : ถ้าค่าอัตราส่วนของ distal phalangeal depth ( DPD ) ต่อ interphalangeal joint ( DIP ) ที่ทำการคำนวนได้มีค่ามากกว่า 1 แสดงว่าผู้ป่วยมีอาการนิ้วปุ้ม ซึ่งอาการนิ้วปุ้มนี้สามารถแบ่งออกเป็น 5 ระยะด้วยกัน คือ
1.6.1. ที่บริเวณแผ่นเล็บหรือฐานเล็บ ( nail bed ) มีลักษณะยืดหยุ่นและนุ่มขึ้น ( Fluctuation )
1.6.2. มุมระหว่างฐานเล็บและแผ่นเล็บ ( nail fold ) มีมุมมากกว่า 160 องศา
1.6.3. แผ่นเล็บมีลักษณะโค้งนูนสูงกว่าปกติ
1.6.4. บริเวณปลายนิ้วมีลักษณะที่หนาและขยายใหญ่ขึ้นคล้ายหัวไม้กลอง ( drumstick )
1.6.5. แผ่นเล็บและผิวหนังรอบเล็บมีความมันวาวและแตกเป็นเส้นอย่างชัดเจน
สาเหตุของโรคนิ้วปุ้มเกิดจาก
1.ความผิดปกติของหลอดเลือดและหัวใจ เช่น โรคหัวใจแต่กำเนิด ( cyanotic heart disease ), เยื่อบุหัวใจอักเสบชนิดกึ่งเฉียบพลัน (subacute bacterial endocarditis), เนื้องอกที่เกิดจากผนังชั้นในสุดของหัวใจ ( artial myxoma ) เป็นต้น
2.ความผิดปกติเกี่ยวกับปอด เช่น ฝีในปอด (lung abscess), โรคหลอดลมพอง( bronchiectasis ), มะเร็งที่เกิดจากเนื้อเยื่อบุผิว ( carcinoma ), โรคซีสติก ไฟโบรซีส ( Cystic Fibrosis ), ถุงลมโป่งพอง ( Emphysema ), พังผืดในปอด ( lung fibrosis ) เป็นต้น
3.ความผิดปกติในตับ เช่น โรคตับแข็ง ( cirrhosis ), ไวรัสตับอักเสบ ( chronic active hepatitis ) เป็นต้น
นอกจากความผิดปกติของระบบข้างต้นแล้ว อาการนิ้วปุ้มยังสามารถเกิดจากสาเหตุอื่น เช่น pachydermoperiostosis, โรคตับแข็งที่ไม่ทราบสาเหตุ ( Primary Biliary Cirrhosis: PBC ), กลุ่มโรคที่มีการอักเสบของระบบทางเดินอาหาร ( inflammatory bowel disease ), โรคแพ้กลูเตน ( Coeliac Disease ), มะเร็งต่อมน้ำเหลือง ( Lymphoma ), thyroid acropathy, idiopathic
Bilateral upper extremities ที่สามารถพบได้ที่ส่วนของมือทั้ง 2 ข้าง คือ หลอดเลือดดำที่อยู่ในส่วนของมือทั้งสองข้างมีการอุดตันชนิดเรื้อรั้งเกิดขึ้น
Bilateral lower extremities ที่สามารถพบได้ที่ส่วนของเท้าทั้ง 2 ข้าง คือ โรคหัวใจผิดปกติแต่กำเนิด ที่ทำให้เลือดแดงจากหัวใจฝั่งซ้ายทำการบีบตัวสู่หลอดเลือดแดงเอออร์ตา ซึ่งที่ความดันสูงเลือดจะไหลไปยังปอดที่มีความดันต่ำกว่า แต่ถ้ามีการไหลผ่านช่องทางลัด (shunt) ในปริมาณมาก จะส่งผลให้ทารกอาการหายใจลำบาก หรือการติดเชื้อที่ทำให้ช่องท้องเกิดการโป่งพอง
เล็บมีหน้าที่ป้องกันอันตรายต่างๆไม้ให้เกิดแก่ปลายนิ้วและปลายเท้า
2. ดอกเล็บ ( Leukonychia )
คือ จุดสีขาว ๆ ที่เกิดขึ้นบน เล็บซึ่งลักษณะของดอกเล็บสามารถบ่งอกสุขภาพร่างกายได้ ซึ่งดอกเล็บจะมีลักษณะที่แตกต่างกันออกไปและสามารถแบ่งออกเป็น 2 แบบ คือ
2.1 true leukonychia คือ ดอกเล็บที่มีสีขาวอยู่บนแผ่นเล็บ (nail plate) ซึ่งแบ่งเป็น
2.1.1. total leukonychia คือการที่แผ่นเล็บทั้งแผ่นกลายเป็นสีขาว เกิดจากการถ่ายทอดทางพันธุกรรม ซึ่งโอกาสที่จะพบผู้ป่วยมีดอกเล็บแบบนี้น้อยมาก
2.1.2. partial leukonychia คือ การที่บนแผ่นเล็บมีดอกเล็บสีขาวงเกิดขึ้นบางส่วน ซึ่งดอกเล็บชนิดนี้ยังสามารถแบ่งย่อยออกเป็น 2 แบบ คือ
• transverse หรือ Mee’s line คือ ดอกเล็บที่เกิดขึ้นตามขวางหรือดอกเล็บที่เกิดขึ้นขนานกับส่วนที่เป็นครึ่งวงกลมสีขาวที่อยู่บริเวณโคนเล็บ ( lanula ) ซึ่งดอกเล็บแบบนี้สามารถเกิดขึ้นได้จากการได้รับบาดเจ็บจากการกระแทก ( trauma ) หรือการติดเชื้อ ( infections ) โดยเฉพาะในผู้ป่วยที่มีอาการไข้สูง เช่น ผู้ป่วยโรคปอดบวม ผู้ป่วยมาลาเรีย เป็นต้น
• longitudinal คือ ดอกเล็บที่เป็นสีขาวบนแผ่นเล็บ ซึ่งเกิดขึ้นในลักษณะที่ตั้งฉากส่วนที่เป็นครึ่งวงกลมสีขาวที่อยู่บริเวณโคนเล็บ ( lanula ) ซึ่งดอกเล็บชนิดนี้สามารถพบได้ในผู้ป่วยที่เป็นโรคทางพันธุกรรมเกิดจากการกลายพันธ์ของยีน ( Darrier’s disease )
2.1.3. punctata leukonychia คือดอกเล็บที่มีลักษณะเป็นจุดสีขาวเล็กๆ แผ่นเล็บ ดอกเล็บแบบนี้สามารถพบได้มากในเล็บของเด็ก โดยเกิดจากการที่เล็บได้รับบาดเจ็บจากการกระแทก ( trauma ) ซึ่งเมื่อเกิดดอกเล็บชนิดนี้ต้องระวังการติดเชื้อราชนิด Superficial white onychomycosis ที่จะทำให้เล็บมีลักษณะเป็นขุยสีขาว
2.2 apparent leukonychia คือ ดอกเล็บที่เกิดขึ้นภายในแผ่นเล็บไม่ได้เกิดขึ้นบนแผ่นเล็บ โดยลักษณะด้านบนของแผ่นเล็บจะเรียบเนียนเหมือนกับแผ่นเล็บปกติ แต่จะสังเกตว่าแผ่นเล็บบางส่วนเปลี่ยนเป็นสีขาว ซึ่งเกิดจากการที่เนื้อเยื่อที่อยู่ใต้เล็บเปลี่ยนเป็นสีขาวและสามารถแบ่งดอกเล็บแบบนี้ออกเป็น 3 แบบด้วยกัน คือ
2.2.1. muehrcke’s nail คือ ดอกเล็บสีขาวที่ขนานกับส่วนของโคนเล็บ ( lanula ) สามารถพบได้ในผู้ป่วยที่มีการใช้ยาเคมีบำบัด ( Chemotherapy ) หรือผู้ป่วยที่มีภาวะอัลบูมิน ( Albumin ) ในเลือดต่ำกว่าปกติ ( hypoalbumin ) เช่น ผู้ป่วยที่อยู่ในกลุ่มที่มีอาการโปรตีนรั่วในปัสสาวะ ( nephrotic syndrome ), โรคขาดโปรตีนและพลังงานหรือโรคที่ผู้ป่วยไม่สามารถดูดซึมสารอาหารเข้าสู่ร่างกายได้ ( malnutrition )
2.2.2. half and half nails ( lindea nail ) คือ ดอกเล็บเกิดขึ้นเกินครึ่งหนึ่งของเล็บโดยจะเกิดขึ้นมาด้านโคนเล็บ จนไม่สามารถสังเกตเห็น lanula ที่โคนเล็บ สามารถพบได้ในผู้ป่วยโรคไตวาย ( renal failure )
2.2.3. terry’s nail คือ ดอกเล็บที่เกิดขึ้นทั่วทั้งเล็บจนทำให้เล็บมองเห็นเป็นสีขาว หรืออาจจะเหลือสีชมพูที่บริเวณส่วนปลายสุดของเล็บเท่านั้น ซึ่งสามารถพบได้ในผู้ป่วยโรคตับแข็ง ( Cirrhosis ) หรือผู้ป่วยที่มีภาวะหัวใจวาย ( congestive heart failure )
3. Yellow nail syndrome หรือกลุ่มโรคเล็บเหลือง
เนื่องจากการเจริญเติบโตของเล็บหยุดลง ทำให้แผ่นเล็บมีความหนามากกว่าปกติและมีสีเหลือง นอกจากนั้นที่บริเวณฐานเล็บจะไม่มีหนังกำพร้า (Cuticle) ซึ่งจะพบในผู้ป่วยที่มีภาวะต่อมน้ำเหลืองโต ( lymphedema ) โรคถุงลมโป่งพอง โรคไซนัสอักเสบ ภาวะน้ำในช่องเยื่อหุ้มปอด
4. Green nail syndrome หรือกลุ่มโรคเล็บเขียว
คือ ผู้ป่วยที่มี เล็บเปลี่ยนเป็นสีเขียว สีเขียวปนดำหรือสีเขียวปนน้ำเงิน เกิดจากความผิดปกติในการสร้างเม็ดสีรงควัตถุไพโอไซแอนิน ( Pyocyanin ) ที่ให้สีฟ้าหรือน้ำเงิน ทำให้เกิดเป็น Iongitudinal melanonychia ที่มีลักษณะเป็นเส้นสีน้ำตาล ดำหรือม่วงเข้ม โดยความยาวของเส้นจะยาวได้ตั้งแต่ฐานเล็บจนถึงปลายเล็บ ซึ่งสาเหตุที่ทำให้เกิดดอกเล็บลักษณะนี้ เช่น ไฝหรือปาน การบาดเจ็บจากการกระแทก การได้รับยาบางชนิด การติดเชื้อ HIV ผู้ป่วยโรค addison disease มะเร็งผิวหนังที่บริเวณ เล็บโดยเฉพาะผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งผิวหนังที่บริเวณเล็บจะพบพบตุ่มน้ำที่ปลาย-ข้างจมูก ( Hutchinson sign ) โดยสีดำที่เกิดขึ้นในเล็บจะสามารถลามออกมาภายนอกเล็บได้ด้วย ซึ่งการเกิดดอกเล็บในลักษณะนี้จะเป็นตัวช่วยในการวินิจฉัยโรคมะเร็งผิวหนังที่เล็บได้เป็นอย่างดี
5. Longitudinal melanonychia
คือ เล็บจะเป็นเส้นสีน้ำตาล ดำ ตั้งฉากกับฐานเล็บ มีลักษณะเป็นเส้นในแนวยาว ซึ่งจะเกิดในบริเวณแผ่นเล็บ สาเหตุที่พบ ได้แก่ ลักษณะที่เกิดจากสรีรวิทยาตามปกติ ความผิดปกติของโรคในระบบต่างๆ จากการบาดเจ็บ กาอักเสบ เกิดจากเชื้อรา ยา และการเพิ่มจำนวนของเซลชนิดที่ไม่ใช่เนื้องอกร้าย โดยส่วนใหญ่มักจะเกิดขึ้นเนื่องจากการผลิตเมลานินที่เพิ่มขึ้นโดยเมลาโนไซต์ ( melanocytes ) ในผู้ใหญ่ที่มีสุขภาพดีจะมีประมาณ 200 เมลาโนไซต์ต่อตารางเซนติเมตรในเนื้อเยื่อใต้โคนเล็บ ( nail matrix ) ซึ่งส่วนใหญ่ยังคงสงบอยู่แต่เมื่อถูกกระตุ้น เมลาโนโซมจะเต็มไปด้วยเมลานินและจะถูกย้ายไปที่เนื้อเยื่อใต้โคนเล็บต่างๆ โดยจะไปที่ส่วนปลายกลายเป็นเซลที่แผ่นเล็บ ( nail plate onychocytes ) ทำให้เห็นเป็นเส้นหรือลายของสีในแผ่นเล็บ
6. Onycholysis หรือการเล็บแยกจากเนื้อ
คือ การที่แผ่นเล็บกับเนื้อเยื่อรองฐานเล็บมีการแยกตัวออกจากัน โดยการแยกตัวออกจากกันจะเริ่มจากส่วนของปลายเล็บเป็นอันดับแรก ทำให้มีอากาศเข้าไปแทรกระหว่างแผ่นเล็บและเนื้อเยื่อรองฐานเล็บ สาเหตุที่ทำให้เกิดการแยกของ เล็บ คือ การโดนน้ำ แสงแดด การระคายเคือง การบาดเจ็บจากการกระแทก โรคติดเชื้อรา เช่น Dermatophyte dermatoplyte, Candida, pseudomonas, HPV การได้รับยาบางชนิด เช่น tetracyclines ( พบบ่อยสุด ), Fluorquinolones, taxense, psoralens, NSAIDS, photodynamic มะเร็งผิวหนังชนิด sqaumous cell ภาวะไทรอยด์ฮอร์โมนสูง ( hyperthyroid ) primary skin lesions โรคสะเก็ดเงิน เป็นต้น
7. Pitting nail หรือเล็บเป็นร่องหรือหลุม
คือ อาการที่เล็บมีหลุมเล็ก ๆ กระจายอยู่ทั่วบริเวณบนแผ่นเล็บ เกิดจากความผิดปกติของการสร้างเล็บที่บริเวณโคนเล็บที่มีลักษณะเป็นโค้งสีขาว ที่เรียกว่า proximal nail matrix ทำให้ลักษณะของผิวเล็บด้านบนมีลักษณะขรุขระเป็นคลื่นหรือหลุมนั่นเอง สามารถแบ่งได้ 2 แบบ คือ
1.หลุมเล็กๆ บนเล็บ ( Nail Pitting ) ซึ่งเกิดจากโรคสะเก็ดเงินหรือโรคผิวหนังอักเสบผื่นแพ้
2.geometric pitting anil คือ แผ่นเล็บที่มีหลุมหรือร่องที่มีขนาดเท่ากัน เรียงตัวอย่างสม่ำเสมอทั้งเล็บ ซึ่งสามารถพบได้ในผู้ป่วยโรคอัลไซเมีย ( alopecia areata )
8. Onychorrhexis หรือเล็บเปราะ
คือ การที่ nail matrix เกิดการอักเสบ ที่ให้เล็บมีร่องเล็ก ๆ เกิดขึ้นตั้งฉากกับฐานเล็บและส่งผลให้แผ่นเล็บมีขนาดที่บางลงด้วย สาเหตุที่ทำให้ nail matrix เกิดการอักเสบ มักเกิดจากการอักเสบชนิดเรื้อรังที่เกิดจากความผิดปกติของระบบภูมิคุ้มกัน ( lichen planus ) การบาดเจ็บจากการกระแทกที่บริเวณ เล็บการกดทับของเนื้องอกที่บริเวณ nail matrix หรือภาวะที่เลือดไปหล่อเลี้ยงเล็บได้น้อยกว่าปกติ
9. Tachyonychia หรือโรคสะเก็ดเงินที่เล็บ
คือ อาการที่เกิดในผู้ป่วยโรคสะเก็ดเงิน โดยผิวเล็บจะมีลักษณะขรุขระทั่วๆ ทั้งแผ่นเล็บและมีเส้นเลือดเกิดขึ้นลึกตามแนวยาวของ เล็บ ซึ่งอาการดังกล่าวจะเกิดขึ้นกับเล็บทั้ง 20 นิ้วของผู้ป่วย
10. koilonychias หรือเล็บรูปช้อน (spoon nails )
คือ การที่แผ่นเล็บมีการแอ่นตัวโดยส่วนด้านข้างมีการยกตัวสูงขึ้นกว่าบริเวณกลางแผ่นเล็บ จนมีลักษณะคล้ายช้อน ซึ่งอาการเล็บรูปช้อนนี้สามารถพบได้ในผู้ป่วยที่มีภาวะขาดธาตุเหล็ก ( iron deficiency )
11. Beau’s lines หรือเล็บเป็นร่องลึกคล้ายคลื่น
คือ การที่เล็บมีลักษณะเป็นร่องลึกขนานกับ lanula เนื่องจาก proximal nail matrix ที่ทำหน้าที่ในการสร้างแผ่นเล็บมีการหยุดการทำงานชั่วขณะ ทำให้แผ่นเล็บมีลักษณะเป็นคลื่น ซึ่งเกิดจากการได้รับบาดเจ็บจากการกระแทก การใช้ยาบางชนิดหรือการมีไข้สูง
12. Onychomadesis หรืออาการเล็บหลุดลอก
อาการนี้มีลักษณะคล้ายกับการเล็บแยกตัว แต่มีความรุนแรงมากกว่า จนทำให้แผ่นเล็บเกิดการหลุดลอกออกมาจาก เล็บทั้งหมด เนื่องจาก nail matrix ที่ทำหน้าที่ผลิตหยุดการทำงานชั่วขณะทำให้ไม่มีการสร้างเล็บขึ้นมาก ซึ่งเกิดจากการได้รับบาดเจ็บจากการกระแทกอย่างรุนแรงจนทำให้มีเลือดออกใต้เล็บ หรือการเจ็บป่วยมีไข้สูงโดยเฉพาะในเด็ก เช่น โรคมือเท้าปาก โรคคาวาซากิ เป็นต้น
เล็บเป็นอวัยวะที่ช่วยอำนวยความสะดวกในการดำรงชีวิตแล้ว ยังเป็นอวัยวะที่สามารถบ่งบอกถึงสุขภาพร่างกายได้อีกด้วย การสังเกตลักษณะของเล็บเป็นประจำจะช่วยให้ทราบถึงสุขภาพและการเปลี่ยนแปลงที่เกิดขึ้นภายในร่างกายได้ ดังนั้นเมื่อเล็บมีความผิดปกติเกิดขึ้นควรรีบปรึกษาแพทย์หรือผู้เชี่ยวชาญเพื่อจะได้ทราบว่าร่างกายมีความผิดปกติที่ร้ายแรงเกิดขึ้นหรือไม่ เพื่อที่จะได้ทำการรักษาได้อย่างทันท่วงทีนั่นเอง
อ่านบทความที่เกี่ยวข้องเพิ่มเติม
เอกสารอ้างอิง
ลัลธธิมา ภู่พัฒน์ : อาการวิทยา ฉบับพกพา : ภาควิชาอายุรศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยธรรมศาสตร์,2560.
Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. 8th ed. McGraw-Hill;2012. p. 1009.
